Hatur nuhun parantos nganjang ka nature.com. Versi browser anu anjeun anggo gaduh dukungan CSS anu terbatas. Pikeun pangalaman anu pangsaéna, kami nyarankeun nganggo versi browser pangénggalna (atanapi mareuman modeu kompatibilitas dina Internet Explorer). Salaku tambahan, pikeun mastikeun dukungan anu terus-terusan, situs ieu moal ngalebetkeun gaya atanapi JavaScript.
Panilitian ieu ngalaporkeun metode anu efisien pisan pikeun sintésis benzoksazol nganggo katekol, aldehida sareng amonium asetat salaku bahan baku ngalangkungan réaksi gandeng dina étanol sareng ZrCl4 salaku katalis. Sarangkaian benzoksazol (59 jinis) hasil disintésis ku metode ieu dina hasil dugi ka 97%. Kaunggulan sanés tina pendekatan ieu kalebet sintésis skala ageung sareng panggunaan oksigén salaku agén pangoksidasi. Kaayaan réaksi anu hampang ngamungkinkeun fungsionalisasi salajengna, anu ngagampangkeun sintésis rupa-rupa turunan kalayan struktur anu relevan sacara biologis sapertos β-laktam sareng heterosiklik kuinolin.
Kamekaran metode sintésis organik anyar anu tiasa ngungkulan watesan dina kéngingkeun sanyawa anu bernilai tinggi sareng ningkatkeun karagamanana (pikeun muka widang aplikasi poténsial anyar) parantos narik seueur perhatian boh di akademi sareng industri1,2. Salian ti efisiensi anu luhur tina metode ieu, ramah lingkungan tina pendekatan anu dikembangkeun ogé bakal janten kaunggulan anu signifikan3,4.
Benzoksazol mangrupikeun kelas sanyawa hétérosiklik anu parantos narik perhatian seueur kusabab kagiatan biologisna anu beunghar. Sanyawa sapertos kitu parantos dilaporkeun ngagaduhan kagiatan antimikroba, neuroprotektif, antikanker, antivirus, antibakteri, antijamur, sareng anti radang5,6,7,8,9,10,11. Éta ogé seueur dianggo dina sababaraha widang industri kalebet farmasi, sénsorika, agrokimia, ligan (pikeun katalisis logam transisi), sareng élmu bahan12,13,14,15,16,17. Kusabab sipat kimia anu unik sareng versatility na, benzoksazol parantos janten blok wangunan anu penting pikeun sintésis seueur molekul organik kompléks18,19,20. Anu pikaresepeun, sababaraha benzoksazol mangrupikeun produk alami anu penting sareng molekul anu relevan sacara farmakologis, sapertos nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 sareng neosalvianene (Gambar 1A)26.
(A) Conto produk alami sareng sanyawa bioaktif dumasar benzoksazol. (B) Sababaraha sumber katekol alami.
Katekol loba dipaké dina rupa-rupa widang saperti farmasi, kosmétik, jeung élmu bahan27,28,29,30,31. Katekol ogé geus ditémbongkeun miboga sipat antioksidan jeung anti radang, ngajadikeun éta calon poténsial salaku agén terapi32,33. Sipat ieu geus ngarah kana pamakéanana dina pamekaran kosmétik anti-aging jeung produk perawatan kulit34,35,36. Salajengna, katekol geus ditémbongkeun jadi prékursor anu éféktif pikeun sintésis organik (Gambar 1B)37,38. Sababaraha katekol ieu loba pisan di alam. Ku alatan éta, pamakéanana salaku bahan baku atawa bahan awal pikeun sintésis organik bisa ngawujudkeun prinsip kimia héjo "ngamangpaatkeun sumber daya anu bisa dianyari". Sababaraha rute anu béda geus dimekarkeun pikeun nyiapkeun sanyawa benzoksazol anu difungsionalkeun7,39. Fungsionalisasi oksidatif tina beungkeut C(aril)-OH katekol mangrupa salah sahiji pendekatan anu paling pikaresepeun jeung anyar pikeun sintésis benzoksazol. Conto tina pendekatan ieu dina sintésis benzoksazol nyaéta réaksi katekol sareng amina40,41,42,43,44, sareng aldehida45,46,47, sareng alkohol (atanapi éter)48, ogé sareng keton, alkéna sareng alkuna (Gambar 2A)49. Dina panilitian ieu, réaksi multikomponén (MCR) antara katekol, aldehida sareng amonium asetat dianggo pikeun sintésis benzoksazol (Gambar 2B). Réaksi ieu dilaksanakeun nganggo jumlah katalitik ZrCl4 dina pangleyur étanol. Catet yén ZrCl4 tiasa dianggap salaku katalis asam Lewis héjo, éta mangrupikeun sanyawa anu kirang toksik [LD50 (ZrCl4, oral pikeun beurit) = 1688 mg kg−1] sareng henteu dianggap toksik pisan50. Katalis zirkonium ogé parantos suksés dianggo salaku katalis pikeun sintésis rupa-rupa sanyawa organik. Hargana anu murah sareng stabilitas anu luhur kana cai sareng oksigén ngajantenkeun éta katalis anu ngajangjikeun dina sintésis organik51.
Pikeun milarian kaayaan réaksi anu cocog, urang milih 3,5-di-tert-butilbenzena-1,2-diol 1a, 4-metoksibenzaldehida 2a sareng uyah amonium 3 salaku réaksi modél sareng ngalaksanakeun réaksi kalayan ayana asam Lewis (LA) anu béda, pangleyur sareng suhu anu béda pikeun nyintésis benzoksazol 4a (Tabel 1). Teu aya produk anu katingali tanpa katalis (Tabel 1, éntri 1). Salajengna, 5 mol% asam Lewis anu béda sapertos ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 sareng MoO3 diuji salaku katalis dina pangleyur EtOH sareng ZrCl4 kapendak janten anu pangsaéna (Tabel 1, éntri 2–8). Pikeun ningkatkeun efisiensi, rupa-rupa pangleyur diuji kalebet dioksan, asetonitril, etil asetat, dikloroetana (DCE), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamida (DMF) sareng dimetil sulfoksida (DMSO). Hasil sadaya pangleyur anu diuji langkung handap tibatan étanol (Tabel 1, éntri 9–15). Ngagunakeun sumber nitrogén sanés (sapertos NH4Cl, NH4CN sareng (NH4)2SO4) tinimbang amonium asetat henteu ningkatkeun hasil réaksi (Tabel 1, éntri 16–18). Panilitian salajengna nunjukkeun yén suhu di handap sareng di luhur 60 °C henteu ningkatkeun hasil réaksi (Tabel 1, éntri 19 sareng 20). Nalika beban katalis dirobih janten 2 sareng 10 mol%, hasil masing-masing 78% sareng 92% (Tabel 1, éntri 21 sareng 22). Hasil nurun nalika réaksi dilaksanakeun dina atmosfir nitrogén, nunjukkeun yén oksigén atmosfir tiasa maénkeun peran konci dina réaksi (Tabel 1, éntri 23). Ningkatkeun jumlah amonium asetat henteu ningkatkeun hasil réaksi sareng malah ngirangan hasil (Tabel 1, éntri 24 sareng 25). Salian ti éta, teu aya paningkatan dina hasil réaksi anu dititénan kalayan ningkatna jumlah katekol (Tabel 1, éntri 26).
Saatos nangtukeun kaayaan réaksi optimal, versatility sareng aplikasi réaksi ditalungtik (Gambar 3). Kusabab alkuna sareng alkéna gaduh gugus fungsi anu penting dina sintésis organik sareng gampang diderivatisasi salajengna, sababaraha turunan benzoksazol disintésis sareng alkéna sareng alkuna (4b–4d, 4f–4g). Nganggo 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-3-karbaldehida salaku substrat aldehida (4e), hasilna ngahontal 90%. Salian ti éta, benzoksazol anu disubstitusi halo-alkil disintésis dina hasil anu luhur, anu tiasa dianggo pikeun ligasi sareng molekul sanés sareng derivatisasi salajengna (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzyl)oxy)benzaldehida sareng 4-(benzyloxy)benzaldehida masihan benzoksazol 4j sareng 4k anu saluyu dina hasil anu luhur, masing-masing. Ngagunakeun metode ieu, urang hasil nyintésis turunan benzoksazol (4l sareng 4m) anu ngandung gugus kuinolon53,54,55. Benzoksazol 4n anu ngandung dua gugus alkuna disintésis dina hasil 84% tina benzaldehida anu tersubstitusi 2,4. Senyawa bisiklik 4o anu ngandung heterosiklik indol hasil disintésis dina kaayaan anu dioptimalkeun. Senyawa 4p disintésis nganggo substrat aldehida anu napel kana gugus benzonitril, anu mangrupikeun substrat anu mangpaat pikeun persiapan supramolekul (4q-4r)56. Pikeun nyorot aplikasi metode ieu, persiapan molekul benzoksazol anu ngandung gugus β-laktam (4q–4r) dipidangkeun dina kaayaan anu dioptimalkeun ngalangkungan réaksi β-laktam anu difungsionalkeun ku aldehida, katekol, sareng amonium asetat. Ékspérimén ieu nunjukkeun yén pendekatan sintétik anu nembé dikembangkeun tiasa dianggo pikeun fungsionalisasi tahap akhir molekul kompléks.
Pikeun leuwih némbongkeun kalenturan sareng toleransi metode ieu kana gugus fungsi, urang nalungtik rupa-rupa aldehida aromatik kalebet gugus donor éléktron, gugus penarik éléktron, sanyawa hétérosiklik, sareng hidrokarbon aromatik polisiklik (Gambar 4, 4s–4aag). Salaku conto, benzaldehida dirobih janten produk anu dipikahoyong (4s) dina hasil anu diisolasi 92%. Aldehida aromatik kalayan gugus donor éléktron (kalebet -Me, isopropil, tert-butil, hidroksil, sareng para-SMe) suksés dirobih janten produk anu saluyu dina hasil anu saé (4t–4x). Substrat aldehida anu dihalang sacara stérik tiasa ngahasilkeun produk benzoksazol (4y–4aa, 4al) dina hasil anu saé dugi ka anu saé. Panggunaan benzaldehida meta-substitusi (4ab, 4ai, 4am) ngamungkinkeun persiapan produk benzoksazol dina hasil anu luhur. Aldehida halogenasi sapertos (-F, -CF3, -Cl sareng Br) masihan benzoksazol anu saluyu (4af, 4ag sareng 4ai-4an) dina hasil anu nyugemakeun. Aldehida kalayan gugus panarik éléktron (contona -CN sareng NO2) ogé réaksi kalayan saé sareng masihan produk anu dipikahoyong (4ah sareng 4ao) dina hasil anu luhur.
Runtuyan réaksi anu dianggo pikeun sintésis aldehida a sareng b. a Kaayaan réaksi: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) sareng ZrCl4 (5 mol%) diréaksikeun dina EtOH (3 mL) dina suhu 60 °C salami 6 jam. b Hasilna saluyu sareng produk anu diisolasi.
Aldehida aromatik polisiklik sapertos 1-naftaldehida, antrasena-9-karboksaldehida sareng fenantrena-9-karboksaldehida tiasa ngahasilkeun produk anu dipikahoyong 4ap-4ar kalayan hasil anu luhur. Rupa-rupa aldehida aromatik heterosiklik kalebet pirola, indol, piridin, furan sareng tiofena tiasa nahan kaayaan réaksi kalayan saé sareng tiasa ngahasilkeun produk anu saluyu (4as-4az) kalayan hasil anu luhur. Benzoksazol 4aag diala dina hasil 52% nganggo aldehida alifatik anu saluyu.
Daérah réaksi nganggo aldehida komérsial a, b. a Kaayaan réaksi: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) sareng ZrCl4 (5 mol%) diréaksikeun dina EtOH (5 mL) dina suhu 60 °C salami 4 jam. b Hasil anu dihasilkeun saluyu sareng produk anu diisolasi. c Réaksi dilaksanakeun dina suhu 80 °C salami 6 jam; d Réaksi dilaksanakeun dina suhu 100 °C salami 24 jam.
Pikeun leuwih ngagambarkeun kalenturan sareng aplikasi metode ieu, kami ogé nguji rupa-rupa katekol anu disubstitusi. Katekol monosubstitusi sapertos 4-tert-butilbenzena-1,2-diol sareng 3-metoksibenzena-1,2-diol réaksina saé sareng protokol ieu, ngahasilkeun benzoksazol 4aaa–4aac dina hasil 89%, 86%, sareng 57%. Sababaraha benzoksazol polisubstitusi ogé hasil disintésis nganggo katekol polisubstitusi anu saluyu (4aad–4aaf). Teu aya produk anu diala nalika katekol substitusi kakurangan éléktron sapertos 4-nitrobenzena-1,2-diol sareng 3,4,5,6-tetrabromobenzena-1,2-diol dianggo (4aah–4aai).
Sintésis benzoksazol dina jumlah gram hasil dilaksanakeun dina kaayaan anu dioptimalkeun, sareng sanyawa 4f disintésis dina hasil isolasi 85% (Gambar 5).
Sintésis benzoksazol 4f skala gram. Kaayaan réaksi: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) sareng ZrCl4 (5 mol%) diréaksikeun dina EtOH (25 mL) dina suhu 60 °C salami 4 jam.
Dumasar kana data literatur, mékanisme réaksi anu lumrah parantos diusulkeun pikeun sintésis benzoksazol tina katekol, aldehida, sareng amonium asetat dina ayana katalis ZrCl4 (Gambar 6). Katekol tiasa ngakelat zirkonium ku cara koordinasi dua gugus hidroksil pikeun ngabentuk inti munggaran tina siklus katalitik (I)51. Dina hal ieu, bagian semikuinon (II) tiasa dibentuk ngalangkungan tautomerisasi enol-keto dina kompleks I58. Gugus karbonil anu kabentuk dina zat antara (II) sigana réaksi sareng amonium asetat pikeun ngabentuk zat antara imina (III) 47. Kamungkinan sanésna nyaéta imina (III^), anu dibentuk ku réaksi aldehida sareng amonium asetat, réaksi sareng gugus karbonil pikeun ngabentuk zat antara imina-fénol (IV) 59,60. Salajengna, zat antara (V) tiasa ngalaman siklisasi intramolekul40. Pamungkas, zat antara V dioksidasi ku oksigén atmosfir, ngahasilkeun produk anu dipikahoyong 4 sareng ngaleupaskeun kompleks zirkonium pikeun ngamimitian siklus salajengna61,62.
Sadaya réagen sareng pangleyur dipésér ti sumber komérsial. Sadaya produk anu dipikanyaho diidéntifikasi ku cara ngabandingkeun data spéktral sareng titik lebur sampel anu diuji. Spéktra 1H NMR (400 MHz) sareng 13C NMR (100 MHz) dirékam dina instrumen Brucker Avance DRX. Titik lebur ditangtukeun dina alat Büchi B-545 dina kapiler kabuka. Sadaya réaksi diawasi ku kromatografi lapisan ipis (TLC) nganggo pelat silika gel (Silika gel 60 F254, Merck Chemical Company). Analisis unsur dilakukeun dina PerkinElmer 240-B Microanalyzer.
Larutan katekol (1,0 mmol), aldehida (1,0 mmol), amonium asetat (1,0 mmol) sareng ZrCl4 (5 mol%) dina étanol (3,0 mL) diaduk sacara berturut-turut dina tabung kabuka dina bak minyak dina suhu 60 °C dina hawa salami waktos anu diperyogikeun. Kamajuan réaksi diawasi ku kromatografi lapisan ipis (KLT). Saatos réngsé réaksi, campuran anu dihasilkeun didinginkan dugi ka suhu kamar sareng étanol dipiceun dina tekanan anu dikirangan. Campuran réaksi diéncérkeun ku EtOAc (3 x 5 mL). Teras, lapisan organik anu digabungkeun dikeringkeun dina Na2SO4 anhidrat sareng dipekatkeun dina vakum. Pamungkas, campuran atah dimurnikeun ku kromatografi kolom nganggo éter petroleum/EtOAc salaku éluén pikeun ngahasilkeun benzoksazol 4 murni.
Singkatna, urang parantos ngembangkeun protokol anu énggal, hampang, sareng héjo pikeun sintésis benzoksazol ngalangkungan formasi sekuensial beungkeut CN sareng CO dina ayana katalis zirkonium. Dina kaayaan réaksi anu dioptimalkeun, 59 benzoksazol anu béda disintésis. Kaayaan réaksi cocog sareng rupa-rupa gugus fungsi, sareng sababaraha inti bioaktif hasil disintésis, nunjukkeun poténsi anu luhur pikeun fungsionalisasi salajengna. Ku alatan éta, urang parantos ngembangkeun strategi anu efisien, saderhana, sareng praktis pikeun produksi skala ageung rupa-rupa turunan benzoksazol tina katekol alami dina kaayaan héjo nganggo katalis anu murah.
Sadaya data anu diala atanapi dianalisis salami panilitian ieu kalebet dina artikel anu diterbitkeun ieu sareng file Inpormasi Tambahanna.
Nicolaou, Kansas City. Sintésis organik: seni sareng élmu nyalin molekul biologis anu aya di alam sareng nyiptakeun molekul anu sami di laboratorium. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Pangwangunan metode anyar pikeun sintésis organik selektif modéren: kéngingkeun molekul anu difungsionalkeun kalayan presisi atomik. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Kimia héjo: Pondasi pikeun masa depan anu lestari. Organik, Prosés, Panalungtikan sareng Pangwangunan 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tren sareng kasempetan dina sintésis organik: kaayaan indikator panalungtikan global sareng kamajuan dina presisi, efisiensi, sareng kimia héjo. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ sareng Trost, sintésis kimia BM Green. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. sareng Ozgen-Ozgakar, S. Sintésis, docking molekuler sareng évaluasi antibakteri tina turunan benzoksazol anyar. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. sareng Irfan, A. Transformasi sintétis sareng bioskrining turunan benzoksazol: hiji ulasan. Journal of Heterosiklik Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. sareng Ukarturk, N. Sintésis sareng hubungan struktur-aktivitas turunan benzoksazol polisubstitusi aktif antimikroba anyar. Jurnal Kimia Ubar Éropa 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. sareng Yalcin, I. Sintésis sababaraha turunan benzoksazol, benzimidazol, benzotiazol sareng oksazolo(4,5-b)piridin anu tersubstitusi 2,5,6 sareng aktivitas inhibisi na ngalawan transkriptase terbalik HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sintésis sababaraha turunan benzoksazol anyar sareng panilitian ngeunaan aktivitas antikankerna. Jurnal Kimia Ubar Éropa 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Sababaraha turunan benzoksazol anyar parantos disintésis salaku agén antikanker, anti-HIV-1, sareng antibakteri. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS sareng Bunch, L. Aplikasi benzoksazol sareng oksazolopiridin dina panalungtikan kimia ubar. Jurnal Kimia Ubar Éropa 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Hiji kemosénsor makrosiklik fluoresensi anyar dumasar kana benzoksazolil pikeun deteksi optik Zn2+ sareng Cd2+. Sensor Kimia 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Kamajuan dina panilitian benzotiazol sareng turunan benzoksazol dina pamekaran péstisida. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Dua kompleks Cu(I) anu diwangun ku ligan benzoksazol N-hétérosiklik anu béda: sintésis, struktur, sareng sipat fluoresensi. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, sareng Muldoon, MJ Mékanisme oksidasi katalitik stiréna ku hidrogén péroksida dina ayana kompleks paladium(II) kationik. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, sareng Ishida, H. Résin benzoksazol: Kelas polimér termoset anyar anu diturunkeun tina résin benzoksazin pinter. Makromolekul, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. sareng Maiti, D. Sintésis 1,3-benzoksazol anu difungsionalkeun C2 ngalangkungan pendekatan aktivasi C-H anu dikatalisis ku logam transisi. Kimia – Jurnal Éropa 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Kamajuan anyar dina pamekaran sanyawa aktif sacara farmakologis anu ngandung rorongkong benzoksazol. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK sareng Yeung, KY. Tinjauan patén ngeunaan status perkembangan ubar benzoksazol ayeuna. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Seskuiterpenoid benzoksazol sareng kuinon seskuiterpenoid tina spons laut Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, sareng Kakisawa, H. Struktur antibiotik anyar boxazomycin a, B, sareng CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, sareng Occolowitz, JL Struktur ionofor kationik divalén A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: stabilisator transthyretin anu munggaran di kelasna pikeun pengobatan kardiomiopati amiloid transthyretin. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. sareng Prabakar, K. Streptomyces dina kaayaan lingkungan anu ekstrim: Sumber poténsial ubar antimikroba sareng antikanker énggal? Jurnal Internasional Mikrobiologi, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. sareng Sasmal, S. Alkaloid benzoksazol: kajadian, kimia sareng biologi. Kimia sareng Biologi Alkaloid 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Ikatan jero cai bionik sareng panyabutan perekat on-demand. Kimia Terapan 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, sareng Messersmith, PB Kimia permukaan anu diideuan ku Mussel pikeun palapis multifungsi. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., sareng Wojtczak, A. Nyaluyukeun poténsial redoks sareng aktivitas katalitik tina kompleks Cu(II) anyar nganggo O-iminobenzosemiquinone salaku ligan panyimpen éléktron. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL sareng Serra, G. Peran dopamin dina mékanisme aksi antidepresan. Jurnal Farmakologi Éropa 405, 365–373 (2000).